2016年，PharmTech發表了制藥產業中綠色生物催化的文章，蛋白質工程巨頭Codexis公司的高級副總裁Jim Lalonde 對生物催化在藥物活性成分（API）合成中的優勢進行了答疑。本報道包含了生物催化在制藥產業中綠化原理案例分析、生物催化在制藥工業興起并成為藥物開發首選的原因，以及近年來蛋白質工程在生物催化劑開發中的主要進展。

近年來，藥物生 產領域面臨著減少時間、降低成本，同時還要提供更加安全有效的藥物治療的壓力，這樣的壓力驅動著制藥工業不斷尋找更加有效的替代生產方式。除了持續的加工 處理，品牌藥企與合同研發和生產組織都在尋找更加綠色環保的方式來生產復合藥物活性成份，也就是消耗更少資源、產生更少廢物的路線。利用酶或者生物催化劑 來取代傳統過渡金屬介導的反應得的關注度不斷升溫。生物催化劑巨頭公司Codexis的蛋白質工程研發部門高級副總裁Jim Lalonde分享了關于生物催化在藥物活性成分合成中的優勢。

綠色生物催化

為什么生物催化比化學催化（過渡金屬）更加綠色呢？

Jim Lalonde表示生物催化比過渡金屬催化更加綠色的原因主要表現在一些關鍵點上。例如Merck公 司的二代西他列汀的生產方式為銠的不對稱氫化，三代為轉氨酶的生物催化，兩者對比就十分具有說服力，三代技術更加滿足綠色化學的安全、原子經濟與廢物產生 預防的原則，同時還具有更高的能源效率。首先，生物催化取代了銠，銠是一種有毒物質，用吸附劑都難以去除，同時還會產生固體廢物；其次，轉氨酶可在溫和的 條件下進行反應，取代了傳統的高溫高壓的氫化條件，氫化過程需要在昂貴的定制高壓反應管道進行，然而生物催化轉化只需要標準的反應器。利用轉氨酶還減少了 一些合成步驟、可提供更高的總得率、減少溶劑需求同時獲得更高純度的產品，讓生物催化過程更加安全、減少了能耗和成本。尤其在產品純度方面，生物催化劑可 通過進化而得到純度不斷提高的產品，對于過渡金屬催化來說不可能實現這樣高水平的私人定制。

酶驅動的關注度不斷增長

為什么在藥物工業對生物催化的關注度在不斷增長？

在 制藥工業對生物催化的關注度增長主要來源于酶工程技術的進展。曾經進化一個酶來實現商業化生產需要太長的時間。隨著遺傳學（基因組數據庫與下一代測序技 術）、高通量生化與機器人、數據分析與計算模擬技術的不斷提高，為藥物活性成分定制新型個性的生物催化劑得到了快速發展，同時也不斷降低成本，自然使得生 物催化在制藥工業的活躍度不斷上漲。

藥物開發臨床多期的首要選擇

在藥物開發周期中，生物催化劑什么時期最可能得到使用，為什么？是什么驅動了這種改變？

在藥物的整個研發過程中，生物催化劑一直都在使用，包括從發現到通過臨床I、II、III期，直到最后的商業化過程。最大的改變就是生物催化劑在不斷成為首選的方法，而不再是最后的手段。GSK與Merck通過與Codexis的蛋白質設計平臺合作，可快速地證實定制生物催化劑在規?；a中的能力，這種里程碑發生在I期和II期。第二個主要的改變就是可通過酶合成一些復雜的化合物分子，這是傳統的有機化學做不到的，因此在藥物開發中可得到更多的候選分子。

生物催化劑在制藥領域的實際應用

目前主要有哪些酶被引入市場進行大規模合成藥物活性成份(API)?接下來幾年又會有什么預期的變化?

目前新酶用于API生產的實例包含:用于辛伐他汀生產的?；D移酶,可構象特異地?；痬onocolin J; 胺還原酶，可還原偶聯胺與酮來合成腫胺和叔胺藥物靶標；轉氨酶和還原酶的大規模文庫能夠構象特異地合成伯胺和腫醇；氧化酶可用于生產不對稱亞砜，如埃索美拉唑和阿莫達非尼。

在這些轉化中，目前只有傳統催化劑能夠進行不對稱氧化、還原酮以及不對稱氨化，這些酶遠遠地超越了傳統催化劑，因為它們具有靶向構象特異性，能夠被開發應用于幾乎任何一種底物。在開發過程中，有些酶能夠直接羥化未激活的C-H鍵，、有些酶可直接合成胺（無需保護、激活和去保護步驟）、有些酶能偶構象特異地糖基化羥基、有些酶還能位點特異地連接蛋白質，這些特異的轉化都是傳統過渡金屬催化劑無法做到的。

隨著蛋白質工程技術的發展，相信生物催化劑還有更大的進步空間，期待全細胞催化、發酵法生產藥品等生物催化技術能更多地普及于制藥工業，不斷造福全球的綠色事業。